RNA药物投资已逐步回归市场情绪的冷静期，聚焦mRNA、siRNA、ASO三大细分赛道，在递送、速度、后劲三个维度筛选综合实力最强的标的，有望实现投资价值的最大化。

文 | 指数资本产业研究中心

以下为本文核心观点：

▶ 1. 全球RNA药物的发展史，大致可以分为五个阶段：探索期、上升期、瓶颈期、爆发期、冷静期，每一次产业上行都由某个新技术方向成药性的首次验证驱动。

▶ 2. 全球RNA药物发展进入「冷静期」，mRNA在非新冠领域的突破，RNAi在非肝内靶点的突破，ASO在非罕见病领域的突破等，有望成为行业新的爆发拐点。投资布局随即进入最佳窗口期，当下时点有望以最优价格入股最有潜力制造拐点的企业。

▶ 3. 指数资本将RNA Biotech的投资提炼为一条「3x3」公式，聚焦mRNA、siRNA、ASO三大细分赛道，筛选在递送、速度、后劲三个维度综合实力最强的标的。

▶ 4. 当前阶段，指数资本对中国的RNA创业者的增长建议包括：①加深对药物未来治疗方向的思考，调动更多资源全力推进临床；②重视商务拓展团队的建设与能力提升，积极探索新的业务模块与合作模式；③加强现金流管理，拥抱资本，降低估值预期。

近5年来，随着美国头部药企Alnylam多款siRNA药物接连获批以及mRNA疫苗在全球新冠疫情中大放异彩等里程碑式事件的发生，RNA药物成为了继大小分子之后又一被资本寄予厚望的药物形式。它的品种优势有目共睹：突破了不可成药靶点的限制，同时排除了进入细胞核插入基因组的风险。作为平台型技术，如若具有模块化能力，使其能够根据不同适应症进行模块筛选和组装，并快速复制，跑通全流程后，整体药物研发成功率有望大幅提升。对比传统蛋白型药物，RNA疗法设计简便，研发周期更短等等无疑都成为了它被追捧的理由。即使是在全球创新药都备受打击的2022年，RNA领域的研发依旧火热。

自2022年6月至今，全球新增了超过455条RNA研发管线，其中RNAi及mRNA疫苗管线增长分别达到177及121条，mRNA治疗型药物管线同比增速更是达到了163.89%。整体的适应症研发重点也不再局限于新冠、肝病以及罕见病，开始逐步向非新冠感染性疾病、肿瘤、肺病以及神经系统疾病等领域扩张。中国大部分RNA 生物科技公司也同样在过去3年集中诞生。据不完全统计，目前已经在资本市场正式亮相的中国RNA药企数量达到66家，虽然大多数企业的发展阶段仍在早期，但行业已在2020至2022年间累计完成101笔次融资，总金额高达28.55亿美元。

▲2013-2023全球核RNA药物投融资趋势（图源：指数资本）

然而，在疫情大流行结束后的今天，市场情绪已逐步回调，企业仅依靠赛道红利便能轻松融资的时代已经过去，RNA药企将正式进入市场验证期。这意味着，药企不再能依靠 “差不多”的技术，“差不多”的靶点， “差不多”的适应症撑起估值，各家公司真正的差异化和创新点将成为竞争的分水岭，也将成为捕获真正高潜力独角兽的试金石。

01 五个阶段，提炼RNA产业周期波动的影响因子

■ 探索期（2004年以前）：各细分赛道百花齐放，RNA创新实现从0到1

早在1987年，mRNA技术的发明人——美国加州索尔克生物研究所教授Dr. Robert Malone便将mRNA链和脂滴混合，成功使人体细胞吸收并开始用其合成蛋白，这也成为当下主流LNP递送（脂质纳米粒）的前身。

首款ASO（反义寡核苷酸）药物则由1989年成立的美国制药公司 Ionis （时名Isis Pharmaceuticals）与世界三大药企之一的Novartis共同开发。这款名为Fomivirsen的ASO药物于1998年正式获得FDA批准上市，用于治疗艾滋病并发的巨细胞毒性视网膜炎。

RNAi技术成熟较晚，直到1998年才被两位美国科学家Dr. Andrew Fire和Craig Mello发现。相应地，CureVac、Alnylam等RNA行业先驱药企也在这一时期成立，带领行业进行探索。

■ 上升期（2004-2010年）：递送技术获得初步突破，市场诞生首批龙头药企

2006年RNAi技术获得诺贝尔奖，这为RNA药物带来新的突破方向。随后，四组份LNP递送技术不断成熟，CMC方面量产LNP技术也被发现，原先困扰科学家多年的“有效保护核酸结构避免被核酸酶降解”以及“组织靶向”等问题得到了解决，也真正推动了RNA药物开发从临床前研究正式步入临床阶段。

这一阶段诞生了诸多行业头部企业。全球龙头药企Alnylam以及Arrowhead于2004年相继在纳斯达克上市；Dicerna于2006年在美国成立；在新冠疫情中拔得头筹的德国药企BioNTech和美国生物技术公司Moderna也诞生于这一时期。

■ 瓶颈期（2010-2015年）：递送技术遭遇迭代瓶颈，一二级市场增速低迷

瓶颈期的困扰源自递送技术长时间未取得重要的周期性突破，在递送效率、体内半衰期、免疫调控等方面仍然面临巨大挑战。自2010年下半年开始，临床数据表现欠佳的RNAi技术陷入低迷。诺华、罗氏、辉瑞、雅培等制药巨头纷纷关停或搁置了RNAi的研发工作，大型药企对于RNA的战略性放弃进一步封堵了Biotech对外授权或被并购以谋求生机的道路，越来越多的企业由于资金短缺宣告破产。2013年全球针对核酸药物企业的融资事件仅有14例（含二级市场），总融资额3.22亿美元，这其中并无一例中国企业融资。

随后三年，全球核酸药物单年融资笔数始终维持在15笔左右，增速低迷。无论是RNAi还是mRNA，迟迟无法突破递送技术的瓶颈，成药遥遥无期。

■ 爆发期（2015-2022年）：多个产品从临床走向市场，全球新冠大流行迅速放大mRNA市场价值

2016年，Ionis的 “王牌产品” Spinraza正式获批，成为全球首个治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的药物，上市后占尽先发优势一路大卖，第一年便贡献了8.84亿美元收入，2018年更是翻倍到17.242亿美元。同年美国明星药企Sarepta Therapeutics也推出了全球首个治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的药物Eteplirsen，时至今日其销售额依然保持增长，2022年已达5.1亿美元。Alnylam也在2018年推出了首款使用LNP递送的RNAi药物Patisiran，以静脉注射的方式治疗hATTR（遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性的多发性神经病）。

此外，沉寂多年的mRNA也在2019年新冠疫情中一鸣惊人，10个月内便完成了疫苗的研发及上市，让全世界都意识到了mRNA平台的巨大潜力。国内的RNA药企也在这一时期快速崛起，2021年中国大陆地区有47例公开可查的RNA药企融资交易记录，首次超过海外融资案例数总和。

■ 冷静期（2023年至今）：产业红利逐渐消退，市场缺乏真正创新，非新冠领域的产品仍待验证

尽管第一批RNA药物及疫苗的成功已达成市场对RNA潜力的统一共识，但进入2023年，RNA赛道的市场情绪仍迅速转冷。除宏观层面全球创新药市场进入寒冬外，RNA药物在国内缺乏真正创新也是重要原因。国内RNA生物科技公司数量虽然水涨船高，但大多数mRNA企业的lead assets仍围绕新冠市场不断周旋，非新冠领域的产品难以进入临床阶段。RNAi赛道的玩家，对于靶点、递送技术以及适应症的选择，同质化问题也日益凸显，谁能第一个完成平台验证做出中国首款自研的RNAi药物仍然悬而未决。

▲RNA产业发展的五个阶段（图源：指数资本）

纵观RNA产业的发展历程，每一波新技术的成长都会面临三个重要的转型节点。

第一个节点，是临床前到临床开发阶段的转型，也就是成药性的提升。从产业迭代规律中我们可以发现，每一次产业上行都由某个新技术方向成药性的首次验证驱动，对于RNA药企来说，递送技术就是驱动RNA产业周期跃进的核心引擎之一。2010年，Alnylam开发出了安全有效的LNP给药系统，解决了RNAi疗法当时最大的问题；后续得益于GalNac递送的出现，RNAi领域集中爆发产业红利。这也意味着，RNA药企制胜的关键钥匙，是能够引领行业在新型递送技术上实现突破，以扩充可靶向组织范围，进一步打开潜在市场，并具备不断为市场输送新技术与产品的落地能力。

第二个节点，是成药从“技术成功”向“商业化成功”的转型。纵观RNA产业的发展历程，率先完成产品面市，在速度上保持先发优势，是商业化成功的必要因素。Ionis拥有首个SMA药物，Sarepta拥有首个DMD药物，Alnylam拥有siRNA-based及首个非病毒载体递送的药物，Moderna和BioNTech则打出了mRNA疫苗的首枪。这些FIC产品的面市，不仅为研发企业赢得了市场垄断的巨大收益，同时也掀起了一波又一波行业发展高潮。

第三个节点，是商业化成功后对于技术边界的探索，与下一代技术切入口的战略制定，也代表了企业持续发展的后劲。这也可以从几家龙头企业的发展路径中得到验证。Alnylam带领siRNA进入心脑血管疾病的市场，Moderna和BNT都在mRNA治疗肿瘤方面下了不少功夫，Ionis现有望推出首款功能性治愈乙肝的ASO药物，挽救自己曾经的龙头地位。未来，mRNA在非新冠领域，siRNA和ASO在非罕见病领域的下一个战略高地如何确定，企业如何提前布局去抢占下一波潮头，这也是行业冷静期需要重点发掘的破局关键。

02 一个公式，锚定RNA主流赛道&关键机遇

市场情绪由狂热回归理性，表面上是产业赛道的急速转冷，实际上，冷静期反而能够以相对合理的价格入股真正具备差异化和创新力的高价值公司，是进行投资布局的最佳窗口期。

指数资本认为，当前布局RNA投资，可通过一个「3 x 3」公式来锚定关键企业，即，聚焦mRNA、siRNA、ASO三大细分赛道，通过递送、速度、后劲三个维度综合实力的评估，判断关键标的，将投资成功率最大化。

▲「3 x 3」公式及其所定位的RNA赛道核心机遇类型（图源：指数资本）

■ mRNA：重点关注非新冠疫苗及肿瘤治疗产品

目前所有获批上市的mRNA药物均为新冠疫苗。Moderna在过去一年内新获批了两款二代新冠产品：mRNA-1273.214，适用于18岁以上成年人对Omicron毒株的预防；mRNA-1273.222，适用于6个月至5岁儿童对Omicron毒株的预防。另外还有四款传染病疫苗均在三期临床阶段，除了新冠外，对于流感，RSV（呼吸道合胞病毒）以及CMV（巨噬细胞病毒）等大型传染病均有布局。

BioNTech则继续与辉瑞强强联手，于2022年9月宣布其在研四价流感疫苗临床三期完成首位病患给药，后于12月联合宾夕法尼亚大学，将首个HSV疫苗产品带入临床，并在今年2月与辉瑞共同宣布其带状疱疹mRNA疫苗正式启动临床，意图撼动GSK ShingRX在带状疱疹疫苗多年来的垄断地位。

▶ 递送：关注围绕LNP递送优化的技术突破

与mRNA疫苗相比，mRNA疗法的开发面临更多的挑战。

由于免疫系统可以通过细胞和抗体介导的免疫过程显著放大抗原信号，mRNA疫苗介导的免疫反应只需要少量蛋白；相比之下，mRNA疗法则需要高达1000倍以上的蛋白水平才能达到治疗阈值。通常情况下，mRNA疗法必须在特定的靶通路、细胞、组织或器官中发挥作用，因此靶细胞的摄取效率对于mRNA疗法的有效性来说尤为重要，它决定了mRNA疗法发挥作用的水平和持续时间，而脂质载体递送到组织的生物利用度、循环半衰期和递送效率仅仅是限速因素。目前，通过静脉注射可以使mRNA疗法靶向肝脏，但实现靶向其他实体器官的有效递送仍然具有挑战性。另一个主要障碍是应用于慢性疾病治疗的重复给药。即使是经过优化的mRNA和LNP，由于长期给药最终也会激活先天免疫，同时伴有治疗性蛋白表达的衰减。为解决这些难题，对于LNP递送的优化以及新型递送方式的开发则尤为重要。

EV递送是目前除LNP外最有热度的研发方向。EV在同型和异型细胞间的“通讯”中发挥着关键作用。它们可以携带和递送各种物质，从代谢物、短核酸和氨基酸到全长mRNA和蛋白质均可递送。外泌体作为最广泛的一种天然囊泡，具有生物相容性好、免疫原性低等优点，在重复给药后依然耐药性良好。EV的细胞来源对其潜在应用也至关重要。研究显示源自血细胞的EV在全身给药后保留了穿透血脑屏障的能力，而来源于MSCs的EV则具有相似的抗炎和旁分泌特性。

此外，其它新型递送方式还有细胞递送以及仿生递送等，无疑都在实现特异组织靶向、提高蛋白表达量以及实现重复给药的良好耐受方面共同努力，但由于技术更年轻，尚未有产品进入临床，可预见性和确定性相较LNP及EV略显不足。

▶ 速度：拥有超出其它技术平台的开发效率，放大mRNA对传染病的快速响应优势

速度无疑是mRNA能在新冠疫情中大放异彩的关键因素。

mRNA在形成平台性及模块性的开发之后，从靶点识别到一期临床研究的时间跨度非常短，因此对于暴发型传染病的疫苗开发具有天然优势。从2020年初新冠病毒序列公布，到同年12月BioNTech、辉瑞以及Moderna开发的两款新冠疫苗产品正式获得FDA的紧急使用授权，整个疫苗产品的开发仅耗时10个月。在此之前，研发速度最快的疫苗是上世纪60年代的腮腺炎疫苗——从病毒采样到疫苗获批耗时四年。

优先占领市场也为Moderna和BioNTech在2021年分别带来了177亿美元以及190亿欧元的销售额；辉瑞的新冠产品也在2021年获得了426亿美元的销售成绩，这也将前两年差点跌出营收前十的辉瑞拉回到Top 2。而速度上落后上市的阿斯利康新冠疫苗2021年的销售额仅为40亿美元，强生在新冠疫苗上的销售表现也不如前几家可观，2021年仅贡献了23.85亿美元的销售收入，低于预期的25亿美元。从头部药企在新冠爆发期间的市场表现中不难发现，若mRNA疫苗产品在速度上落后，其商业价值也会大打折扣。对于毒株变异频率极高的传染病和流行病来说，mRNA得天独厚的开发速度，使其能够在夏季病毒小范围流行时，便根据真实世界的数据确定当年流行的毒株，从而进行相对应的序列设计并完成产品开发，这是其它类型的疫苗无法做到的，但同时也对企业mRNA技术平台的成熟度提出了极高的要求。

▶ 后劲：mRNA在肿瘤方向的应用为长期战略方向

除传染病外，各大龙头公司均积极布局肿瘤领域。

Moderna今年年初与默沙东的肿瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157/V940+PD-1抗体联合辅助治疗高危黑色素瘤防止术后复发，获得FDA的突破疗法认证，并预计于2023年内启动三期临床，未来将扩展至其它瘤种，包括非小细胞肺癌。作为mRNA在肿瘤疫苗领域的首个PoC，受此消息影响，Moderna当日股价开盘大涨20%，市值增加超过130亿美元。BioNTech定位为全球领先的癌症个性化医疗生物技术公司，除mRNA疗法平台，公司另具有细胞和基因治疗平台、蛋白质疗法平台以及小分子治疗平台，也为攻克肿瘤提供了多样化的技术路线。产品BNT211是一种针对癌胚抗原CLDN6的自体CAR-T细胞疗法和一种编码CLDN的CAR-T细胞扩增RNA疫苗，它基于BioNTech的mRNA-lipoplex技术，以提高过继转移细胞的持久性和功能性。适应症包括睾丸癌、卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌、肉瘤和胃癌。

普通的线性mRNA对于B细胞免疫以及中和抗体的生成效果已毋庸置疑，但对于肿瘤杀伤这类需要T细胞免疫的疾病实际数据表现并不理想。此外体内表达时间短，蛋白表达量不够高，难以做到长期表达从而形成免疫记忆等问题，也促进了mRNA自身的技术迭代。自复制RNA今年来逐渐走进了大众的视野。

去年4月，以色列新兴生物制药公司Arcturus的自复制RNA新冠疫苗三期临床反馈良好；2015年在美国成立的Gristone Bio治疗新确诊微卫星稳定型转移性结直肠癌（MSS-CRC）的新抗原癌症疫苗采用自复制RNA技术，现在处于2/3期临床试验阶段。Pfizer，BioNTech以及Moderna等均在布局自复制RNA技术。从研发进度上讲，目前仅有Pfizer和中国RNA药企嘉晨西海拥有临床阶段的（非新冠）自复制产品。

市场给予的强烈的反馈亦能反映出大家对于mRNA在非传染病领域的高期待，mRNA产业的下一波增长红利或也将由此诞生。

■ siRNA：重点关注慢病及肝外递送技术

即便在整个创新药一级市场的凛冬时刻，资本市场对RNAi赛道的热情依然高涨。

Alnylam自2002年成立至2018年长达这十余年持续积累，从平台导向到产品导向的及时转型，在序列选择、化学修饰、递送系统等各个技术模块不断打磨。2018年以来，Alnylam凭借高于行业平均水平十余倍的药物开发成功率，以及几款重磅产品持续走高的销售收入，市值持续攀升，一跃成为千亿会员。旗下的ONPATTRO、GIVLAARI、OXLUMO三款主流RNAi药物产品2022年第二季度在美国市场的净收入均显著增长，分别达到同比增长36%，环比增长14%；同比增长33%， 环比增长25%；同比增长9%，环比增长32%的增幅水平。

▲Alnylam旗下主流RNAi药物收入增长对比（图源：指数资本）

目前已上市的五款siRNA药物，除Patisiran使用LNP递送外，其它产品均使用GalNac递送。GalNac分子量小、作用时效长、肝高特异性靶向等特点使其在给药方式、安全性、给药周期上呈现出小分子和抗体药物难以匹敌的综合性优势，即使仅聚集肝内靶点，siRNA在降脂、高血压以及ATTR等疾病治疗方面均优势显著。

▶ 递送：关注主动靶向策略的肝外递送技术

与mRNA一样，siRNA的递送技术过于单一，导致其“不受成药靶点限制”的优势并未发挥出来，且市场主流技术方向聚焦肝内，靶点选择难免出现同质化严重的现象；对于同靶点产品之间的竞争大多围绕稳定性与拉长给药周期，PCSK9、AGT等优质靶点赛道已十分拥挤。但对于高血压这类的慢病市场，市场容量完全可以同时容纳2-4个主要玩家，对比已处于临床二期的Zilebesiran，新玩家若能够将给药频率做到9-12个月以上皮下注射一次，且进度能维持在全球Top3左右，其产品依然具有很高的投资价值。

2022年6月，Alnylam基于第一代hATTR 药物Patisiran迭代研发了新产品Vutrisiran，将递送方式从LNP改为GalNac，给药方式从静脉注射变为更加简便的皮下注射，给药频率也从每三周给药一次升级成每三个月一次，该药平均定价为463500美元一年，也是2022年FDA获批的最贵的药物。递送优化所带来的药物综合性能的优化Alnylam早已意识到，所以其对于自身的GalNac递送平台的研发和优化也从未停止。基于GalNac递送的平台已从STC进化到ESC，再到现在的ESC+，主要集中在提高特异性及安全性。

2021年Alnylam与行业领先的肽基药物公司PeptiDream达成合作，共同探索开发肽-siRNA偶联药物。另外Alnylam也在与很多抗体公司接洽，探索ARC类主动靶向的方式从而解决肝外组织递送的问题。其自研的C16偶联技术平台则专门优化对CNS组织的递送。通过在RNAi上偶联不同的脂质分子，调整他们的亲脂性，并已在大鼠和非人灵长类模型中显著降低mRNA的表达。相关管线ALN-APP剑指阿兹海默市场，在非人灵长动物中，一剂鞘内注射的ALN-APP能够将APP切割产物的水平持续降低6个月，支持每年两次或更低的给药频率。

综合来看，在主动靶向的递送技术突破更多，也是相关企业长期价值的增长点之一。

▶ 速度：做的早不等于批的早，产品综合开发效率才能反应企业的综合实力

相同产品进入市场先后对产品价值高低的影响已达成共识。

Alnylam在4年内获批五款产品，但64.3%的开发成功率并不代表siRNA相比其它药物形式更好做。从结果上看，Alnylam与赛诺菲联合开发的用于血友病治疗的Fitusiran，在2017年致使一名A型血友病患者死于血栓，导致二期试验暂停。后来通过减少治疗突破性出血的剂量顺利结束二期并进入POC。尽管2021年底的ASH年会上赛诺菲公布的两项三期临床试验结果都很积极，但后续仍然有2位患者出现了疑似或确定的血栓栓塞事件，因此产品的上市日期也无限推迟。此外，Alnylam与再生元合作的用于治疗免疫球蛋白A肾病的产品Cemdisiran也于今年宣布停止研发。

Alnylam的临床案例或许说明，最先进入临床并不一定意味着能够一直保持领先地位，但新产品从立项到进入临床产出有效数据的速度，至少可以反应公司在临床前开发方面的技术成熟度与团队执行力，尤其对于fast-follow策略的中国企业来说，「fast」无疑是重中之重，但评判「fast」的标准不该停留在表面的进度，效率高所带来的「fast」更有价值。

▶ 后劲：关注联合疗法或多靶点siRNA

Fast-follow的下一步一定是真正的创新。这个创新绝不是序列选择或简单修改GalNac所营造的创新感，而是基于对疾病领域底层机制的梳理与探索，从临床未满足需求出发，将需求与技术匹配，找到最合适的技术优化方向所带来的真创新。

目前，siRNA的玩家大多数聚焦慢病领域和肝内靶点，这意味着，在立项时是否具备对疾病底层生物学的深度理解，是否能提前预估后续开发难度包括生产难度、商业化难度，并做好相应对策预案，成为siRNA赛道玩家的竞争分水岭。这种对制药原流程风险管理的前置、立项严谨度、机理梳理及逻辑推断能力，对判断临床前甚至PCC前的创新理念和假设是否有价值尤为重要。GalNac值得升级，前提是它能完成对肝细胞各个分支的特异性递送，以大幅提高递送精准度与安全性；联合疗法以及双siRNA技术也值得探索，前提是真的能够证明其1+1>2的有效性。否则，无论听起来多么有潜力和想象空间的技术产品，也只是图有其表。

■ ASO：拓展肝外靶向及新的疾病领域

ASO作为当前获批数量最多的核酸药物，对比siRNA有着显著的独特优势，不仅能发挥沉默作用，还可以上调蛋白翻译，从而治疗因蛋白表达缺少而造成的疾病，如脊髓型肌萎缩症（SMA）。此外，对比只能在细胞质中作用于成熟mRNA的siRNA，ASO可以进入细胞核调控一些非编码RNA。

ASO的重磅产品Spinraza曾将Ionis推上神坛。从2018年起，Spinraza的销售份额在全球市场迅速扩张，2019年达到20亿美元，问鼎上市以来的峰值。即使在2021年12月，Spinraza被纳入最新医保目录，价格降幅超90%，其在 2022年1-5月用药患者总量较进医保前仍然翻了5番，药品销售总额也接近其在中国上市2年多的销量总额，稳居核酸药物销量榜首。

▶ 递送：关注化学修饰与主动靶向递送实力

ASO可通过化学修饰直接实现组织递送，目前获批的9款药物均是裸递形式。因此，递送及修饰均可助力ASO药物实现肝外靶向的同时提高药效并拓展新的疾病领域。这也对ASO企业的化学功底提出了更高的要求。

好的化学修饰可以解决核酸进入人体后引起的免疫毒性问题，同时增强分子稳定性、延长半衰期、提高亲和力和特异性、降低脱靶毒性。磷酸骨架、核糖、核糖五元环改造、碱基、以及末端改造等都有一系列相应的修饰方式，但对于多个模块的组合修饰虽有助于多维度改善分子特性，却同时增加了合成难度以及潜在毒性。如何选用最少的修饰步骤达到最好的序列优化效果，同时进行相关专利布局，是一个优秀的ASO企业必须具备的能力。除GalNac外，新型配体偶联递送方式也是ASO药物提高特异性，拓展靶向组织范围以及提高稳定的另一个利器。

AZD2693是由Ionis与阿斯利康联合开发的ASO药物，通过降低148M风险等位基因纯合子患者中PNPLA3的mRNA表达，从而减少NASH的重要疾病驱动因素。AZD2693的递送技术基于Ionis的配体共轭反义（LICA，ligand conjugated antisense）技术平台，配体共轭意味着ASO药物可以通过多种方法给药，而且可以送达人体的不同器官和组织中。研究数据表明，增强靶向肝脏运送的LICA技术可以将某些反义药物的药效增强30倍。除了基于LICA技术保障药物靶向性之外，AZD2693使用的2.5代化学修饰技术能够大大提升药物的有效性，研究数据显示其与使用2.0代化学修饰技术的药物相比，药效可以提高10倍。

▶ 速度：策略聚焦，抢位基因罕见病领域

Ionis为小核酸领域贡献了很多优秀的靶点。当下热门的PCSK9 ，Ionis早在2010年便已推出产品并卖给了BMS进入临床开发阶段。另一siRNA的优质靶点ANGPTL3，Ionis早在2015年便将Vupanorsen推入临床。此外，Ionis的ApoC3一代产品Volanesorsen早在2010年就进入临床，但直到2019年才在欧盟获批FCS适应症，至今仍未获得FDA批准。

与管线众多的Ionis截然相反的另一ASO龙头Sarepta，多年来专注罕见病领域，管线集中推进，2022年全年净产品收入达到8.5亿美金，同比增长38%，并拥有20亿美元的现金及等价物，市值106亿美元，而Ionis的市值目前仅为 65亿美金。与此同时， Ionis的股价相较5年前下跌超过40%。市场反馈，或许从一定程度上说明，ASO领域的研发道阻且长，管线与靶点开发的速度优势并不等于有效的市场验证，反而Sarepta选择聚焦病种领域，集中管线提升单点效率，更易获得良好的推进结果和市场反馈。

▶ 后劲：关注ASO与基因编辑的技术协同

ASO的分子量小且经过化学修饰便可完成靶向递送，作用机制多样，具有实现核内或者核外递送的双重潜力，可以作用于更多的靶器官。基于ADAR-ASO结构，通过碱基配对原则，将单链RNA结构域与靶标mRNA结合，另一结构域将ADAR招募到RNA上，将腺苷转化为肌苷随后再被内源性翻译机制读取为鸟苷，便可实现A到I到G的RNA编辑。

▲ADAR-寡核苷酸的作用机制（图源：猎药人俱乐部 ID：DrugHuntersClub_2021）

2022年底，Ionis与基因编辑初创公司Metagenomi签署合作协议，共同深入探索ASO与基因编辑。Ionis表示，在突变基因产生有害蛋白质时，基因编辑药物比反义药物更有效地降低有毒蛋白质水平，至少可能提供“一次性治疗”的前景。基因编辑技术还可以对基因进行精准编辑，从而修复或修饰内源致病突变。因此开发基因编辑药物是公司的下一步计划。Sarepta也在基因治疗、RNA和基因编辑方面以多平台之间相互支持，作为精确遗传医学引擎驱动公司的管线研发。

▲2022年全球RNA药物营收排名（图源：指数资本）

「3X3」公式中递送技术的突破需要过硬的技术实力、丰富的研发经验、完备且巧妙的专利布局；速度的背后则需要公司具备包括市场把控力，执行力、临床设计、临床突发问题快速响应、失败归因、对外BD等一系列能力在内的综合实力；后劲则代表真正的中国创新，所需要的能力体系更加复杂。

指数资本将无数个细分能力归纳成3个判断维度，化繁为简，以期在近年来中国RNA药物研发繁荣，RNA药企如雨后春笋涌现的大环境下，帮助市场在新一轮投资窗口期内相对快速锁定最具潜力的优秀企业。

03 五条建议，解码RNA药企增长范式

当前RNA产业发展整体进入「冷静期」，资本市场对于创新药的整体投资策略也趋于保守。这一阶段，理论验证周期的热度逐渐褪去，如何给出更实际有效的产品和人体临床数据，是所有RNA药企必须跨过的关卡。正如Alnylam在2011年RNAi行业经历瓶颈期时，果断将公司战略重心转移到管线研发，在短期红利消散后，能够产出优质的产品，真正释放RNA药物研发平台性优势的企业，将会在大浪淘沙的过程中成为优胜者。

国内RNA发展初期因为项目标的稀少而给企业带来的溢价已不复存在，即使是将RNA继续细分到mRNA，siRNA，ASO等领域，单个赛道内仍有诸多项目标的；加之企业在寻求出海的同时投资机构也在寻求出海，不少机构加大海外投资力度，将行业mapping的范围从中国扩大至亚洲甚至全球。此外，国内的监管制度也在不断完善，行业对创新的标准只会越来越高，投资风格也将更加成熟稳健。这对行业的长远发展一定是正向的，但对企业来讲，只有先存活下去挺过周期才有可能见到未来的曙光。

对未来1-2年的融资和经营策略，指数资本有如下几点建议，供所有RNA创业团队参考：

1. 即使过去几年行业相当繁荣，国内至今仍未推出RNA的重磅产品。当前，投资人与企业家仍在共同探索RNA行业的阶段性目标，因此，梳理一级市场RNA的投资逻辑，需要加深团队对于mRNA、siRNA或者ASO药物下一个具有爆发力的治疗方向的思考，同时给出完整的逻辑链以及相应的文献、数据、或产品予以佐证。

2. 立项时逻辑链足够清晰才能体现一个团队的综合实力与前瞻性，对于产品立项及开发策略制定需更加严谨，拒绝盲目跟风。在立项时除了对于靶点机制的透彻研究和分子质量的数据验证外，那些看似遥远的临床推进策略、全球竞争格局、未来上市排位、产品的商业化定位都需要深思熟虑。

3. 调动更多资源全力推进临床，人体数据与开发速度是当下脱颖而出的重中之重。现在赛道内的玩家基本处于差不多的起跑线，并没有哪一家真正拉开了差距，机会依然存在，就看谁能在临床开发上抢先领跑。值得提示的是，临床落地区域需参考公司的技术实力和先发优势来选择。当前阶段，更建议中国RNA药企专注国内临床，具备充足的海外资源和资金储备后，再酌情从推进临床速度的角度选择落地更快的海外市场推进临床进程。

4. 重视商务拓展团队的建设与能力提升，对产品组合按需进行BD合作，产生收益的同时加快临床推进速度。商务拓展，尤其是海外BD能力愈发重要。首先，由于政策环境以及支付体系的差异，国内留给创新药企的垄断红利期相比海外更短，产品定价更低，因此出海欧美主流市场变得非常重要；另一方面，一个BD交易的尽调流程比投资本身更加复杂，涉及产品数据，销售预测，专利风险排查等诸多维度，BD的达成也能为产品进行强有力的背书。

5. 增强现金流管理能力，并在不影响研发进展的同时，探索新的业务模块与合作模式，构建自我造血穿越周期的能力。同时拥抱资本，降低估值预期。RNA的赛道红利不再，在产品还未被验证时，临床前的产品能够提供的估值支撑微乎其微；加上二级市场低迷的股价以及IPO窗口缩紧，投资机构的退出渠道变窄，过高的估值拉升预期难以兑现。因此，控制每一轮的估值，保证持续的融资热度和效率，对于需要大量前期研发投入的创新药企业来说，比拉高单轮次融资的估值更有意义。

做加法需要发散思维，做减法则需要对各个模块的深度理解及判断。中国RNA药企的发展之路虽道阻且长，但也充满希望。指数资本创新药团队对RNA药物坚定看好，并期待中国RNA企业能够实现持续的良性增长，尽快取得关键技术的进展与突破，进一步打开RNA潜力，为疾病提供更多的解决方案，造福广大患者。